Generická substituce úzkých terapeutických indexových léčiv

US Pharm. 2009; 34 (6) (Generic Drug Review suppl): 12-19.

FDA definuje léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozsahem (NTR) jako “ obsahující určité léčivé látky podléhající terapeutické koncentraci léčiva nebo farmakodynamickému monitorování a / nebo tam, kde označení produktu označuje označení úzkého terapeutického rozsahu.“1 dalšími termíny používanými k popisu léčiv NTR jsou úzký terapeutický index (NTI) a léky s kritickou dávkou. Tento článek prozkoumá, co je považováno za lék NTI, různé zákony týkající se drog NTI, a prohlášení o postojích národních asociací.

co je lék NTI?

kromě definice FDA léku NTI existuje mnoho dalších. Zatímco obecné definice jsou podobné, mezi organizacemi existují rozdíly. Tabulka 1 uvádí příklady léků NTI poskytnutých FDA.

farmacie v Severní Karolíně definuje lék NTI jako “ léčiva, která mají úzce definovaný rozsah mezi rizikem a přínosem. Taková léčiva mají méně než dvojnásobný rozdíl v minimální toxické koncentraci a minimální účinné koncentraci v krvi nebo jsou to lékové přípravky, které vykazují omezenou nebo nepravidelnou absorpci, biologickou dostupnost závislou na formulaci a širokou intrapacientní farmakokinetickou variabilitu, která vyžaduje monitorování hladiny v krvi.“2 Jak je definováno ředitelstvím terapeutických produktů pro zdraví Kanady, léčivo NTR je léčivo, kde poměr nejnižší koncentrace, při které dochází k klinické toxicitě, ke střední koncentraci poskytující terapeutický účinek, je menší nebo roven dvěma.3

zákony týkající se bioekvivalence a léků NTI

FDA používá průměrný bioekvivalenční přístup zahrnující srovnání prostředků, když určuje bioekvivalenci produktu. Jádrem konceptu bioekvivalence je absence významného rozdílu, který FDA považuje za méně než 20%.4 všechny údaje jsou vyjádřeny jako poměr průměrné odpovědi (AUC a Cmax) pro test a / nebo referenci. Limit vyjádřený ve druhé analýze je 125%, což je reciproční 80%. Testy provedené pomocí analýzy rozptylu a výpočtu 90% intervalu spolehlivosti (CI) pro průměr každého farmakokinetického parametru musí být zcela v rozmezí 80% až 125%.5

v reakci na mnoho zpráv, které se objevují v literatuře, což naznačuje problémy související s generickou substitucí, FDA provedla dvě velké studie. Jedna studie byla provedena na 224 studiích bioekvivalence předložených v letech 1985 až 1986. Zjistil, že průměrný rozdíl v AUC mezi referenčními a generickými přípravky činí 3,5%.6 druhá studie zkoumala 127 studií bioekvivalence předložených v roce 1997. Zjistil průměrný rozdíl 3,47% pro AUC a 4,29% pro Cmax.7

na základě těchto informací FDA uvádí: „neexistují žádné zdokumentované příklady generického produktu vyrobeného tak, aby splňoval jeho schválené specifikace, které by nemohly být zaměnitelně použity s odpovídajícím značkovým lékem.“8 lze očekávat, že produkty hodnocené jako terapeuticky ekvivalentní budou mít ekvivalentní klinický účinek, ať už jde o obchodní značku nebo generický léčivý přípravek.5

kódovací systém FDA pro terapeutickou ekvivalenci se skládá ze dvou nebo tří znaků.5 První znak je „A“, pokud FDA považuje produkt za terapeuticky ekvivalentní jiným farmaceuticky ekvivalentním výrobkům. První znak je „B“, pokud to FDA považuje za terapeuticky ekvivalentní. Druhý znak poskytuje další informace o produktu. Produkty kódované “ AA “ obsahují aktivní složky a lékové formy, které nemají žádné skutečné nebo potenciální problémy s bioekvivalencí nebo problémy s kvalitou léků nebo standardy. Pokud je předložena studie prokazující bioekvivalenci pro multisource léčivé přípravky uvedené pod stejnými účinnými látkami, léková forma, Způsob podání, a síla, produkt je kódován “ AB.“Znak může také představovat lékovou formu (např. V některých případech je na konec kódu AB přidáno číslo, aby se vytvořil třímístný kód (tj.). Třímístné kódy jsou přiřazeny pouze v situacích, kdy bylo pod stejným číslem označeno více než jedno referenční léčivo stejné síly, například v případě některých produktů levotyroxinu, které jsou popsány dále v tomto článku.

je důležité, aby si každý lékárník byl vědom současných zákonů státu, ve kterém praktikuje. Následující příklady ukazují rozdíly v zákonech upravujících substituci drog NTI pozorovaných v celé zemi na státní úrovni.

v Texasu dostala Texas Board of Pharmacy pravomoc vytvořit seznam léků NTI, ale dosud Rada do takového seznamu nepřidala žádnou drogu.9 substituce léčivých přípravků lékárníkem se provádí přípravkem, který je hodnocen terapeuticky ekvivalentem v oranžové knize FDA, oficiálně známé jako schválené léčivé přípravky s hodnocením terapeutické ekvivalence.5 substituce léků NTI nemá zvláštní pozornost nad substitucí jakéhokoli jiného léku.

v Severní Karolíně, obecný statut (NCGS) 90-85.27 definuje léky NTI tak, aby znamenaly léčiva, která mají úzce definovaný rozsah mezi rizikem a přínosem.2 léky identifikované jako Nti (tabulka 2) jsou označeny jako léky NTI tajemníkem ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb v Severní Karolíně na doporučení Státního zdravotního ředitele, lékárnické rady v Severní Karolíně a lékařské rady v Severní Karolíně a podléhají ustanovením NCGS 90-85. 28 (b1).10 Tento zákon stanoví, že “ předpis pro lék s úzkým terapeutickým indexem musí být znovu naplněn pouze za použití stejného léčivého přípravku stejným výrobcem, který lékárník Naposledy vydal na základě předpisu, ledaže je předepisující lékař informován lékárníkem před vydáním produktu jiného výrobce a předepisující lékař a pacient poskytnou zdokumentovaný souhlas s vydáváním produktu jiného výrobce.“2

Kalifornská část generické substituce zákona o farmacii se vztahuje“ na všechny předpisy.“Neexistuje žádná právní klasifikace drog NTI.11

Prohlášení o poloze a Zásady

na výročním zasedání Americké lékařské asociace (ama) v roce 2007 Sněmovna delegátů zvážila zprávu napsanou v reakci na usnesení, které požadovalo“ písemná oznámení “ lékařům od plátců třetích stran a lékárníků před generickou substitucí léků NTI.4,12 byl učiněn závěr, že přísnější generický substituční Proces pro léky NTI není nutný. Bylo rozhodnuto, že lékárníci a farmaceutické organizace by měli být informováni o současné politice Ama H-125.984 o generických lécích a zásadách Ama H-115.994 o označování na předpis.13,14

Akademie farmacie řízené péče (AMCP) “ je proti právním předpisům, které omezují vhodnou generickou substituci léků s úzkým terapeutickým indexem (NTI)…AMCP podporuje umožnění lékárníkům po konzultaci s předepisujícími lékaři vykonávat profesionální úsudek na základě vědeckých informací při určování, zda je generický lék vhodnou náhradou za ekvivalent značky.“15

americká společnost lékárníků zdravotnického systému (ASHP) podporuje“ současné procesy používané Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k určení biologické ekvivalence generických léčivých přípravků, včetně těch s úzkým terapeutickým indexem, a uznat pravomoc FDA rozhodnout, zda jsou k určení rovnocennosti nezbytné další studie.“16

Americká asociace lékárníků (APhA) pomohla usnadnit lékárníkům vynikající zdroje. Zvláštní rys v časopise Journal of American Pharmacists Association představuje nástroje a zdroje pro lékárníky, které mají používat při zvažování substituce léků na předpis. Příkladem je nástroj Manolakis, což je vývojový diagram s 18 boxy. V každé krabici je třeba učinit rozhodnutí, které lékárníkovi pomůže učinit vhodné rozhodnutí o výdeji, které je zaměřené na pacienta a založené na důkazech.17 monografie publikovaná v roce 2000 s názvem substituce kritických dávek léků: Problémy, analýza, a rozhodování, představuje důkladnou diskusi o problému pomoci lékárníkům orientovat se v této kontroverzní oblasti.18 oba tyto zdroje jsou vynikající a měly by být přidány do knihovny každého lékárníka.

Národní asociace farmaceutů ve Společenství (NCPA) podporuje trvalé právo lékárníka využít svého profesionálního úsudku při rozhodování, zda nahradit chemicky ekvivalentní generický přípravek značkovým farmaceutickým přípravkem ve všech terapeutických kategoriích, včetně léků NTI.19

léky NTI

antiarytmika: byly hlášeny případy potenciální klinické nerovnosti u některých antiarytmik, jako je chinidin, prokainamid, disopyramid a amiodaron, s účinky, které zahrnují skutečnou a možnou rekurentní supraventrikulární tachykardii a fibrilaci síní s rychlou komorovou odpovědí.20 AMA stále dochází k závěru, že “ je možné přejít…produkty s minimálním rizikem na drtivou většinu pacientů.“Mají pocit, že sledování koncentrací léčiv je oprávněné.4

levotyroxin: Substituce levothyroxinu je již nějakou dobu problémem kvůli rozmanitosti dostupných generik. Existuje pět značkových inovačních produktů uváděných na trh pro náhradu hormonů štítné žlázy levothyroxin: Unithroid, Synthroid, Levoxyl, Levo-T A Levothroid, kromě generik vyrobených více výrobci. Kromě FDA používající dvou-nebo třímístné kódy terapeutické ekvivalence (TE) pro levothyroxin má specifická vysvětlení určitých terapeuticky ekvivalentních produktů, protože kódy by mohly být docela matoucí.5

jeden společný TE kód mezi přípravky naznačuje, že jsou terapeuticky ekvivalentní. Bylo stanoveno, že tablety Levo-T (Alara nda 021342), sodná sůl levothyroxinu (Mylan ANDA 76187), Unithroid (Jerome Stevens NDA 021210) a sodná sůl levothyroxinu (Merck KGaA 76752) jsou terapeuticky ekvivalentní odpovídajícím silám tablet Synthroid (Abbott NDA 021402) s TE kódem AB2.5

bylo prokázáno, že současné pokyny FDA pro stanovení bioekvivalence levothyroxinu jsou přiměřené, a proto FDA přijímá produkty, které jsou terapeuticky ekvivalentní. Nebylo prokázáno, že by žádný generik schválený FDA vedl k profilům bezpečnosti nebo účinnosti odlišným od protějšků značky.21

antiepileptika (AED): AED (např., fenytoin, karbamazepin, lamotrigin, oxkarbazepin) mají více faktorů, které mohou zvýšit pravděpodobnost problémů s generickou substitucí, včetně nízké rozpustnosti ve vodě, NTR a nelineární farmakokinetiky.22 bylo zpochybněno, zda AED jsou přepínatelné za všech klinických okolností.23 příklady zahrnují toxicitu fenytoinu po generické substituci a průlomové záchvaty po generické substituci karbamazepinem.

Warfarin: úspěch léčby warfarinem do značné míry závisí na vhodných terapeutických koncentracích v krvi. Případy hlášených hodnot subterapeutického mezinárodního normalizovaného poměru (INR) byly hlášeny po přechodu ze značkového léku Coumadin na generický warfarin, zatímco všechny ostatní proměnné byly konzistentní.24 autoři dospěli k závěru, že každý pacient, který přechází mezi Kumadinem a generickým warfarinem, by měl být pečlivě sledován jejich INR.

byla provedena další studie v populaci organizace pro údržbu zdraví (HMO), aby se zjistilo, zda lze generikum warfarin přidat do vzorce bez obav o substituci.25 Milligan et al zjistili, že substituce warfarinu určitého výrobce Kumadinem významně neovlivnila kontrolu INR, léčbu warfarinu ani nežádoucí účinky. Dospěli k závěru, že HMO mohou bezpečně nahradit alespoň jednu generickou formu warfarinu bez dalšího sledování.

transplantační léky nebo léky proti odmítnutí: průzkum z roku 1997 dokončený 59 lékárníky prostřednictvím telefonu a faxu byl použit k posouzení role lékárníků v transplantačních centrech pevných orgánů. Parametry zahrnovaly faktory, které lékárníci považovali za důležité pro výběr generických produktů a postoje lékárníků k pokynům FDA pro testování bioekvivalence. Pouze 12% respondentů tohoto průzkumu uvedlo, že si myslí, že pokyny FDA pro testování bioekvivalence jsou vhodné pro léky NTI (ve studii nazývané léky s kritickou dávkou) a 92% si myslelo, že testování bioekvivalence pro léky NTI by mělo být prováděno u skutečných pacientů.26 účinnost, bezpečnost, přítomnost NTI, bioekvivalence a klinické důsledky identifikovali transplantační lékárníci jako důležité faktory při rozhodování o výběru generických přípravků.

závěr

bez ohledu na to, jaké jsou vaše názory a názory týkající se generické substituce léků NTI, je důležité se v této věci vzdělávat. Tento článek přezkoumal federální a státní zákony, zásady a prohlášení federálních úřadů a národních sdružení a některé drogy, které se na tomto tématu podílejí. Všechny léky, nejen léky NTI, by mělo být zacházeno s respektem a vhodně nahrazeno.

1. Pokyny pro průmysl. Studie biologické dostupnosti a bioekvivalence pro perorálně podávané léčivé přípravky-obecné úvahy. FDA Centrum pro hodnocení a výzkum léčiv. Března 2003. www.fda.gov/cder/guidance/5356fnl.pdf, přístup k 25. únoru 2009.
2. Farmaceutické zákony Severní Karolíny. Října 2008. Kapitola 90. Medicína a spojenecká povolání. Zákon O Farmacii V Severní Karolíně. Čl. 4A.90-85. 28 písm. b1). www.ncbop.org/LawsRules/Statutes.pdf, přístup k 25. únoru 2009.
3. Palylyk-Colwell E, Jamali F, Dryden W, et al. Bioekvivalence a zaměnitelnost léků s úzkým terapeutickým rozsahem. Kanadská společnost pro farmaceutické vědy diskuse. J. Pharmaut Sci. 1998;1:2-7.
4. Zpráva 2 Rady pro vědu a veřejné zdraví. Generická substituce úzkých terapeutických indexových léčiv. Června 2007. www.ama-assn.org/ama/no-index/about-ama/17731.shtml, přístup k 26. únoru 2009.
5. Schválené léčivé přípravky s hodnocením terapeutické ekvivalence. FDA Centrum pro hodnocení a výzkum léčiv; 2009. www.fda.gov/cder/orange/default.htm. Přístup K 25. Únoru 2009.
6. Slavík SL, Morrison JC. Generické léky a předepisující lékař. Jamo. 1987;258:1200-1204.
7. Henney JE. Přehled studií generické bioekvivalence. Jamo. 1999;282:1995.
8. Terapeutická ekvivalence generických léků dopis zdravotníkům. FDA. 28. ledna 1998. www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm, přístup k 27. únoru 2009.

9. Texas Správní Řád. Hlava 22, Část 15, Kapitola 309, Pravidlo §309.3 Generická Substituce. 7. září 2008. Texas State Board of Pharmacy. http://info.sos.state.tx.us/pls/pub/readtac$ext.TacPage?sl=R&app=9&p_dir=&p_rloc=&p_tloc=&p_ploc=&pg=1&p_tac=&ti=22&pt=15&ch=309&rl=3. Přístup K 25. Únoru 2009.
10. Úzké terapeutické indexové léky. Severní Karolína Medicaid Pharmacy Newsletter. Číslo 115. Března 2004. www.dhhs.state.nc.us/DMA/pharmnews/0304pharm.pdf, přístupné 4. března 2009.
11. Obchodní & profese Code Článek 4-Požadavky na předpisy sekce 4073. 2008 Lawbook for Pharmacy. Kalifornská Farmaceutická Rada. www.leginfo.ca.gov/cgi-bin/displaycode?section=bpc&skupina=04001-05000& soubor=4070-4078. Přístup K 27. Únoru 2009.
12. Dopis od Michaela Mavese, MD, MBA, výkonného viceprezidenta a generálního ředitele Americké lékařské asociace Markovi Merrittovi, prezidentovi a generálnímu řediteli farmaceutické asociace pro správu péče. 30. srpna 2007. www.pharmacist.com/AM/Template.cfm?Section=State_Resources&Template=/TaggedPage/TaggedPageDisplay.cfm&TPLID=21&ContentID=11934, přístupné 15. května 2009.
13. Politika H-125.984. Ledna 2008. Americká Lékařská Asociace PolicyFinder. www.ama-assn.org/ama/no-index/legislation-advocacy/8152.shtml, přístup k 26. únoru 2009.
14. Politika H-115.994. Ledna 2008. Americká Lékařská Asociace PolicyFinder. www.ama-assn.org/ama/no-index/legislation-advocacy/8152.shtml, přístup k 26. únoru 2009.
15. Úzký terapeutický index (NTI) léky, výměna. Akademie farmacie řízené péče. 28. ledna 2004. www.amcp.org/amcp.ark?p=AA3B226A, přístup k 27. únoru 2009.
16. Generická substituce úzkých terapeutických indexových léčiv. 2003. Politické pozice ASHP. www.ashp.org/Import/PRACTICEANDPOLICY/PolicyPositionsGuidelinesBestPractices/BrowsebyTopic/FormularyManagement/PolicyPositions.aspx#0817, přístup k 27. únoru 2009.
17. Manolakis P.podpora rozhodnutí o substituci léků na předpis. J Am Pharm Doc.
2007;47:328-347.
18. Alloway R, Barr WH, Flagstad M, Lake k. substituce kritických dávek léků: problémy, analýza, a rozhodování. 2000. Americká Farmaceutická Asociace. www.pharmacist.com/AM/TemplateRedirect.cfm?template=/CM/ContentDisplay.cfm&ContentID=14423. Accessed 27. února 2009.
19. E-mailová komunikace s Michaelem Conlanem, National Community Pharmacists Association (NCPA). NCPA 2009 Prohlášení o pozici: úzký terapeutický Index léky. 27. února 2009.
20. Reiffel JA. Problémy s užíváním generických antiarytmik. Curr Opin Cardiol. 2001,16:23-29.
21. Bolton s. studie bioekvivalence levothyroxinu. Deník AAPS. 2005; 7: E47-E53. www.aapsj.org/view.asp?art=aapsj070106, přístup k 27. únoru 2009.
22. Crawford P, Feely M, Guberman A, Kramer G. existují potenciální problémy s generickou substitucí antiepileptik? Přehled otázek. Záchvat. 2006;15:165-176.
23. Gidal BE, Tomson T. debata: nahrazení generických léků při epilepsii: existuje důvod k obavám? Epilepsie. 2008; 49 (suppl 9): 56-62.
24. Hope KA, Havrda DE. Subterapeutické hodnoty INR spojené s přechodem na generický warfarin. Annina. 2001;35:183-187.
25. Milligan PE, Banet GA, Waterman AD, Gatchel SK. Nahrazení generického warfarinu Kumadinem v prostředí HMO. Annina. 2002;36:764-768.
26. Vasquez EM, Min DI. Názory transplantačních lékárníků na výběr generických přípravků s kritickými dávkami. Jsem J Zdraví Syst Pharm. 1999;56:2246-2247.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.